Crynodeb: Copr a chlefyd cardiofasgwlaidd

Crynodeb: Copr a chlefyd cardiofasgwlaidd

Copr

Cynnwys

Crynodeb

Swyddogaeth

Cynhyrchu ynni

Ffurfio meinwe gyswllt

Metabolaeth haearn

Gweithrediad y system nerfol ganolog

Biosynthesis melanin

Swyddogaethau gwrthocsidiol

Rheoleiddio mynegiant genynnau

Rhyngweithiadau maetholion

Diffyg copr

Biofarcwyr statws

Unigolion mewn perygl

Diffyg caffaeledig

Diffyg etifeddol

Gormodedd Copr

Gorlwytho copr wedi'i etifeddu

Anhwylderau genetig gorlwytho copr eraill

Yr RDA

Atal Clefydau

Clefyd cardiofasgwlaidd

Swyddogaeth system imiwnedd

Osteoporosis

Clefydau niwroddirywiol

Clefyd yr afu brasterog di-alcohol

Ffynonellau

Bwyd

Atchwanegiadau

Diogelwch

Gwenwyndra

Rhyngweithiadau cyffuriau

Argymhelliad LPI

Awduron ac Adolygwyr

Cyfeiriadau

Español

Crynodeb

Mae copr yn gydffactor hanfodol ar gyfer ensymau ocsidas sy'n cataleiddio adweithiau lleihau ocsidiad mewn amrywiol lwybrau metabolaidd. Mae'r ensymau hyn sy'n ddibynnol ar gopr, neu gwproensymau, yn cymryd rhan mewn, er enghraifft, cynhyrchu ynni (ATP), metaboledd haearn, ffurfio meinwe gyswllt, a niwrodrosglwyddiad.(Mwy o wybodaeth)

Anaml y disgrifiwyd annigonolrwydd copr deietegol mewn pobl; fodd bynnag, gall dihysbyddiad copr ddigwydd oherwydd diffygion berfeddol, cymeriant sinc atodol uchel, neu mewn cyflyrau genetig fel clefyd Menkes. Mae nam difrifol ar amsugno copr berfeddol yn afiechyd Menkes, gan arwain at ddiffyg copr systemig. Mae symptomau copr corff isel yn cynnwys anemia, annormaleddau asgwrn a meinwe gyswllt, a chamweithrediad niwrolegol.(Mwy o wybodaeth)

Mae asesu statws copr mewn bodau dynol yn heriol, gan nad oes unrhyw fiofarcwyr diffiniol ar gyfer canfod diffyg copr cymedrol, neu isglinigol. Felly mae datblygu biofarcwyr mwy manwl gywir a sensitif o statws maethol copr yn faes hollbwysig ar gyfer ymchwil yn y dyfodol.(Mwy o wybodaeth)

Mae anghydbwysedd copr mewn bodau dynol yn cynyddu'r risg o ddadfwyneiddio esgyrn ac osteoporosis, clefyd brasterog yr afu, marwolaethau oherwydd clefyd yr afu, a chlefydau cardiofasgwlaidd a niwroddirywiol. Mewn rhai cyflyrau patholegol, efallai nad yw dadreoleiddio homeostasis copr yn ganlyniad sylfaenol ond yn hytrach gallai fod yn eilradd i ryw agwedd ar bathogenesis afiechyd.(Mwy o wybodaeth)

Mae'n anodd asesu cymeriant copr dietegol yn gywir gan nad yw cynnwys copr llawer o fwydydd wedi'i sefydlu'n gadarn. Fodd bynnag, mae cigoedd organ, pysgod cregyn, cnau, hadau, grawnfwydydd bran gwenith, a chynhyrchion grawn cyflawn yn cael eu cydnabod fel ffynonellau da o gopr dietegol.(Mwy o wybodaeth)

Mae gwenwyndra copr yn brin, ac fe'i cysylltir amlaf â chlefyd Wilson, gwall metabolaeth cynhenid ​​prin sy'n achosi gorlwytho copr yn yr afu i ddechrau ac yna mewn meinweoedd eraill, yn enwedig yr ymennydd. Mae effeithiau gwenwynig gorlwytho copr yn afiechyd Wilson yn cynnwys amharu ar fetaboledd lipid, yn ogystal â niwed i mitocondria. Gwelir croniad copr gwenwynig hefyd mewn Sirosis Plentyndod Indiaidd a Sirosis Babanod Tyrolaidd Endemig (neu Tocsicosis Copr Idiopathig). Nid oes unrhyw ddiffygion genetig achosol wedi'u cysylltu â'r anhwylderau olaf hyn, er bod mwy o dueddiad i ormodedd o gopr wedi'i gynnig.(Mwy o wybodaeth)

Mae copr (Cu) yn elfen hybrin hanfodol ar gyfer bodau dynol a mamaliaid eraill. Mewn systemau biolegol, mae copr yn symud yn rhwydd rhwng y cuprous (Cu¹⁺) a cupric (Cu²⁺) ffurflenni. Mae priodweddau rhydocs copr yn sail i'w rôl bwysig mewn adweithiau lleihau ocsidiad ac wrth chwilio am radicalau rhydd (1). Er y dywedir bod Hippocrates wedi rhagnodi cyfansoddion copr i drin afiechydon mor gynnar â 400 CC (2), mae gwyddonwyr yn dal i ddatgelu gwybodaeth newydd ynghylch swyddogaethau copr yn y corff dynol (3).

Swyddogaeth

Mae copr yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth nifer o ensymau hanfodol a elwir yn cuproenzymes, sy'n rhannau annatod o wahanol lwybrau metabolaidd (4, 5). Mae swyddogaethau ffisiolegol yr ensymau copr-ddibynnol hyn, a'r llwybrau biocemegol y maent yn gweithredu ynddynt (6, 7), wedi'u hamlinellu isod.

Cynhyrchu ynni

Yr ensym sytocrom sy'n ddibynnol ar goprcMae ocsidas (CCO) yn chwarae rhan hanfodol mewn cynhyrchu ynni cellog mewn mitocondria trwy gataleiddio'r gostyngiad mewn ocsigen moleciwlaidd (O₂) i ddŵr (H₂O), a thrwy hynny gynhyrchu graddiant trydanol sy'n ofynnol ar gyfer cynhyrchu ATP (8). Mae angen copr rhydocs-weithredol sydd wedi'i gynnwys yn y cymhlyg ensym CCO ar gyfer yr adweithiau trosglwyddo electronau sy'n hanfodol ar gyfer ei swyddogaeth.

Ffurfio meinwe gyswllt

Mae angen cuproenzyme arall, lysyl oxidase (LOX), ar gyfer croesgysylltu ffibrau colagen a elastin, sy'n hanfodol ar gyfer ffurfio meinwe gyswllt cryf a hyblyg. Mae swyddogaeth LOX yn hanfodol ar gyfer ffurfio esgyrn a chynnal meinwe gyswllt yn y galon a'r pibellau gwaed (2).

Metabolaeth haearn

Mae ocsidasau aml-gopr (MCOs) yn ferroxidasau sy'n ddibynnol ar gopr sy'n gweithredu mewn homeostasis haearn. Mae MCOs yn ocsideiddio haearn fferrus (Fe²⁺) i'r ferric (Fe³⁺) ffurf, sy'n galluogi rhwymo i transferrin (y prif gludwr haearn) yn y gwaed, gan ganiatáu cludo haearn i safleoedd defnydd (ee, y mêr esgyrn). Mae'r MCOs yn cynnwys: (1) ceruloplasmin (CP), sy'n cynnwys 60%-95% o gopr plasma; (2) ffurf CP (GPI-CP) wedi'i rhwymo â philen), wedi'i fynegi yn yr ymennydd a meinweoedd eraill; a (3) y ferroxidases bilen-rwymo hephaestin (HEPH) a zyklopen, sy'n gweithredu yn y coluddyn a brych, yn y drefn honno (9, 10). Cnawd CP (Cp^-/-) mae llygod yn cronni gormod o haearn hepatig ond mae ganddynt statws copr arferol (11, 12). Yn yr un modd, mae bodau dynol ag aceruloplasminemia, nad oes ganddynt CP swyddogaethol, yn arddangos gorlwytho haearn yn yr afu, yr ymennydd a'r retina ond nad oes ganddynt unrhyw ddiffygion gweladwy mewn cartrefostasis copr (13). Ar ben hynny, mae diffyg copr yn amharu ar amsugno haearn a haearn dietegol o safleoedd storio (ee, afu), pan fydd gweithgaredd CP a HEPH yn cael ei leihau, gan gefnogi rôl yr MCOs mewn metaboledd haearn ymhellach (14).

System nerfol ganolog

Mae nifer o brosesau ffisiolegol yn yr ymennydd a'r system nerfol, gan gynnwys synthesis niwrodrosglwyddydd a ffurfio a chynnal myelin, yn dibynnu ar gatalysis a gyfryngir gan gwproensymau. Mae dopamin -hydroxylase, er enghraifft, yn cataleiddio trosi dopamin i'r niwrodrosglwyddydd norepinephrine (15). Hefyd, mae angen CCO ar gyfer biosynthesis ffosffolipidau, sy'n gydrannau strwythurol hanfodol o'r wain myelin (2).

Biosynthesis melanin

Mae angen y cuproenzyme tyrosinase (TYR) ar gyfer biosynthesis melanin mewn melanocytes, sy'n hanfodol ar gyfer pigmentiad arferol gwallt, croen a llygaid (2). Mae gweithgaredd TYR isel yn fwyaf tebygol yn esbonio'r achromotrichia a welir mewn labordy ac anifeiliaid amaethyddol â diffyg copr, a'r dibigmentu a nodir mewn cleifion â chlefyd Menkes â phrinder copr difrifol.

Gwrthocsidiad

Mae Superoxide dismutase (SOD) yn gweithredu fel gwrthocsidydd trwy gataleiddio trosi rhywogaethau ocsigen adweithiol, fel yr anion superoxide (O^2-) a'r radical hydrocsyl (•OH), i hydrogen perocsid (H₂O₂), sy'n cael ei leihau wedyn i ddŵr gan systemau gwrthocsidiol eraill (16). Mae dwy ffurf ar SOD yn cynnwys copr: SOD copr/sinc (SOD1), a fynegir yn y rhan fwyaf o gelloedd, gan gynnwys celloedd coch y gwaed; a SOD allgellog (EcSOD), sy'n cael ei fynegi'n fawr yn yr ysgyfaint ac a geir ar lefelau is mewn plasma (2). Hefyd, fel yr amlinellwyd uchod, mae gan ceruloplasmin eiddo gwrthocsidiol sy'n ymwneud â metaboledd haearn. Gall gweithgaredd ferroxidase ceruloplasmin atal haearn fferrus (Fe²⁺) rhag cymryd rhan mewn adweithiau niweidiol sy'n cynhyrchu radicalau rhydd trwy gemeg Fenton (16).

Rheoleiddio mynegiant genynnau

Mae'n ymddangos bod llwybrau mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â chopr yn cael eu rheoleiddio'n bennaf ar lefel ôl-gyfieithu, mewn rhai achosion trwy fecanweithiau sy'n gysylltiedig â masnachu protein sy'n ymateb i lefelau copr mewngellol (17). Gall copr sytosolig hefyd ddylanwadu ar lefelau mynegiant mRNA o enynnau penodol, mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​(18-20), gan awgrymu rheoliad trawsgrifiadol posibl. Er enghraifft, gall copr mewngellol newid cyflwr rhydocs celloedd a thrwy hynny achosi straen ocsideiddiol, a all actifadu llwybrau trawsgludo signal sy'n cynyddu mynegiant genynnau sy'n amgodio proteinau sy'n ymwneud â dadwenwyno rhywogaethau ocsigen adweithiol (21).

Rhyngweithiadau maetholion

Haearn

Mae statws maethol copr digonol yn angenrheidiol ar gyfer metaboledd haearn arferol a chynhyrchiad a swyddogaeth celloedd gwaed coch. Mae disbyddiad copr yn arwain at anemia tebyg i ddiffyg haearn, ac mae haearn yn cronni yn iau anifeiliaid sy'n brin o gopr. Gall datblygiad anemia yn ystod diffyg copr fod yn gysylltiedig â gweithgaredd CP isel, rhyddhau haearn diffygiol o storfeydd yn yr afu, a llai o gyflenwad haearn i'r mêr erythroid, gan arwain at erythropoiesis â chyfyngiad haearn (gweler metaboledd haearn) (2). Fodd bynnag, efallai nad dyma'r stori gyfan, fel yr awgrymwyd yn ddiweddar gan yr ymchwilydd copr hir-amser, Dr Joseph R. Prohaska (Prifysgol Minnesota, Duluth) (22). Mae disbyddiad copr hefyd yn lleihau gweithgaredd CP mewn pobl, gan arwain at orlwytho haearn hepatig ac felly'n cynyddu'r risg o ddifrod ocsideiddiol a sirosis yr afu (14). Adferodd ychwanegiad copr llafar lefelau CP serwm arferol a gweithgaredd ferroxidase plasma, a chywiro diffygion metaboledd haearn mewn pwnc â diffyg copr (23). Ar ben hynny, roedd babanod yn bwydo fformiwla â chynnwys haearn uchel yn amsugno llai o gopr na babanod yn bwydo fformiwleiddiad haearn isel, gan awgrymu y gallai cymeriant haearn uchel ymyrryd ag amsugno copr mewn babanod (24). Cadarnhawyd yr arsylwi hwn hefyd mewn llygod mawr a llygod, lle roedd haearn dietegol uchel yn achosi disbyddiad copr, gan gynyddu'r gofyniad maethol copr (25, 26).

Sinc

Gall cymeriant gormodol o sinc atodol, ar ddosau o 50 mg y dydd neu fwy am gyfnodau estynedig o amser, arwain at ddisbyddu copr. Gall y mecanwaith ymwneud â mwy o synthesis o metallothionein (MT), protein sy'n rhwymo sinc a chopr mewngellol. Mae gan MT gysylltiad cryfach â chopr na sinc, felly gall lefelau uchel o MT a achosir gan ormodedd o sinc ddal copr o fewn enterocytes gan gyfyngu ar ei fio-argaeledd. Cafodd y rhagdybiad hwn, fodd bynnag, ei gwestiynu gan astudiaethau a wnaed mewn llygod â diffyg MT, lle roedd sinc enteral uchel yn dal i leihau amsugno copr, gan awgrymu y gallai sinc uchel rwystro cludwr copr (27). I'r gwrthwyneb, ni ddarganfuwyd bod cymeriant copr uwch yn effeithio ar statws maeth sinc (2, 24). At hynny, roedd ychwanegiad sinc ar 10 mg y dydd am wyth wythnos yn adfer cymarebau copr/sinc plasma arferol mewn 65 o bynciau ar haemodialysis hirdymor a ddangosodd sinc serwm isel a chopr uchel i ddechrau. Fodd bynnag, mae angen asesu a all gwella statws sinc a chopr cleifion hemodialysis effeithio ar ganlyniadau clinigol (28).

Ffrwctos

Daw tystiolaeth o ryngweithio copr-ffrwctos yn bennaf o astudiaethau sy'n defnyddio anifeiliaid arbrofol. Gwaethygodd dietau ffrwctos uchel ddiffyg copr mewn llygod mawr gwrywaidd, ond nid mewn moch y mae eu system gastroberfeddol yn debycach i fodau dynol yn anatomegol ac yn swyddogaethol. Hefyd, nid oedd lefelau uchel iawn o ffrwctos dietegol (20% o gyfanswm y calorïau) yn arwain at ddisbyddu copr mewn pobl, sy'n awgrymu nad yw cymeriant ffrwctos yn arwain at ddisbyddiad copr ar lefelau sy'n berthnasol i ddiet arferol (2, 24). Fodd bynnag, gall defnydd uchel o ffrwctos ac argaeledd copr isel fod yn ffactorau risg ar gyfer diffyg copr swyddogaethol mewn cleifion â chlefyd yr afu brasterog di-alcohol (29).

Fitamin C

Er bod atchwanegiadau fitamin C wedi cynhyrchu diffyg copr mewn moch cwta (30), mae effaith ychwanegiad fitamin C ar statws maethol copr mewn pobl yn llai clir. Nododd dwy astudiaeth fach mewn dynion iach, oedolion ifanc y gallai dosau cymharol uchel o fitamin C atodol amharu ar weithgaredd ceruloplasmin oxidase. Mewn un astudiaeth, arweiniodd cymeriant fitamin C o 1,500 mg y dydd am ddau fis at ddirywiad sylweddol mewn gweithgaredd CP ocsidas (31). Yn yr astudiaeth arall, arweiniodd atchwanegiadau o 605 mg / dydd o fitamin C am dair wythnos at ostyngiad mewn gweithgaredd CP oxidase, er na ddirywiodd amsugno copr (32). Ni chanfu'r naill na'r llall o'r astudiaethau hyn fod ychwanegiad fitamin C yn effeithio'n andwyol ar statws maethol copr.

Diffyg

Yn glinigol amlwg, neu'n onest, mae diffyg copr dietegol yn gymharol anghyffredin. Gall lefelau serwm copr a CP ostwng i 30% o'r arferol mewn achosion o ddiffyg copr difrifol. Gwelir hypocupremia hefyd mewn anhwylderau genetig metaboledd copr, gan gynnwys clefyd Wilson (WD) ac aceruloplasminemia; fodd bynnag, nid yw'r naill anhwylder na'r llall wedi'i gysylltu â chymeriant copr dietegol isel. Un o'r arwyddion clinigol mwyaf cyffredin o ddiffyg copr yw anemia nad yw'n ymateb i therapi haearn ond sy'n cael ei gywiro gan ychwanegiad copr. Rhagdybiwyd y gallai'r anemia hwn ddeillio o symud haearn diffygiol oherwydd gostyngiad mewn gweithgaredd CP, ac eto nid yw unigolion ag aceruloplasminemia etifeddol bob amser yn datblygu anemia amlwg (33). Ar ben hynny, mewn moch â diffyg copr, amharir ar amsugno haearn berfeddol ond mae dosbarthiad haearn ymhlith meinweoedd/organau yn normal (34-36). Mae haearn serwm isel o amsugno llai yn achos annhebygol o'r anemia hwn gan na wnaeth darpariaeth haearn mewnwythiennol ei gywiro. Dewis arall yw bod anemia diffyg copr yn cael ei achosi'n bennaf gan ddiffyg cynhyrchu haemoglobin ac amlhau celloedd gwaed coch, a hyd oes byrrach erythrocyte. Felly mae'n debygol y bydd angen copr ar y prosesau ffisiolegol hyn. Gall diffyg copr hefyd arwain at niwtropenia, a all gynyddu tueddiad i haint. Dangosodd astudiaethau dihysbyddu copr y gallai copr isel effeithio ar linachau celloedd erythroid a myeloid, gan gefnogi rôl i gopr wrth reoleiddio amlhau celloedd gwaed ac aeddfedu (37, 38). Mae'n amlwg bod angen mwy o ymchwil i ddiffinio ymhellach y mecanweithiau sy'n sail i anemia a niwtropenia a achosir gan ddiffyg copr (4, 39). At hynny, mae osteoporosis ac annormaleddau eraill yn natblygiad esgyrn wedi'u disgrifio mewn babanod a phlant ifanc â diffyg copr, pwysau geni isel a phlant ifanc. Gall nodweddion llai cyffredin diffyg copr gynnwys diffyg twf, dibigmentu, a datblygiad patholegau niwrolegol (2, 8).

Biofarcwyr o statws copr

Ar hyn o bryd, nid oes biomarcwr sensitif a phenodol i ganfod annigonolrwydd copr mewn bodau dynol (5, 40-42). Mae crynodiadau copr gwaed (43) a ceruloplasmin yn cael eu lleihau mewn diffyg copr difrifol (3, 6). Fodd bynnag, mae beichiogrwydd, llid a haint (5) hefyd yn dylanwadu ar y ddau baramedr hyn, gan gyfyngu ar ddefnyddioldeb y profion hyn i amcangyfrif statws copr y corff. Yn ddiweddar, mae gwaith arbrofol wedi nodi biofarcwyr eraill sy'n gysylltiedig â chopr, gan gynnwys copr erythrocyte Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) a hebryngwr copr ar gyfer superoxide dismutase (44-46), ond mae angen dilysu arbrofol pellach, gan gynnwys profion clinigol mewn bodau dynol.

Unigolion sydd mewn perygl o ddiffyg

Mae llaeth buchol yn gymharol isel mewn copr, ac mae achosion o ddiffyg copr wedi'u nodi mewn babanod sy'n cael eu bwydo â fformiwla llaeth buwch yn unig (47). Mae unigolion eraill sy'n wynebu risg uwch o ddiffyg copr yn cynnwys babanod cynamserol a babanod pwysau geni isel; unigolion â llosgiadau difrifol (48) neu ddolur rhydd hir, sy'n cyflymu colledion copr; babanod a phlant yn gwella o ddiffyg maeth; ac unigolion â syndromau malabsorption, gan gynnwys clefyd coeliag, clefyd Crohn, a syndrom coluddyn byr, o bosibl oherwydd llawdriniaeth i dynnu rhannau mawr o'r coluddyn (48-50). Hefyd, mae llawdriniaeth ddargyfeiriol gastrig ar gyfer gordewdra afiach yn cynyddu'n sylweddol y risg o ddisbyddu copr (51-53). Mae'n bosibl y bydd angen ychwanegiad copr (ac elfennau hybrin eraill) ar unigolion sy'n derbyn maethiad parenterol cyflawn mewnwythiennol sydd heb gopr neu'r rhai ar ddietau cyfyngedig penodol (2, 8). Ar ben hynny, mae diffyg copr mewn babanod â cholestasis wedi'i gysylltu â maethiad parenterol hirdymor heb gopr (54). Nododd adroddiadau achos y gallai cleifion ffibrosis systig hefyd fod mewn mwy o berygl o annigonolrwydd copr (55, 56). Ac yn olaf, mae cymeriant sinc gormodol wedi'i gysylltu â diffyg copr eilaidd mewn unigolion sy'n cymryd atchwanegiadau sinc neu'n defnyddio hufenau deintyddol wedi'u cyfoethogi â sinc (57-59).

Diffyg copr a gaffaelwyd

Mae diffyg copr yn annodweddiadol yn y boblogaeth gyffredinol; fodd bynnag, awgrymwyd yn ddiweddar y gallai diffyg copr fod yn fwy eang nag a gydnabyddir ar hyn o bryd, a bod cysylltiadau pathoffisiolegol (cudd) yn bodoli rhwng statws maethol copr isel a chlefyd Alzheimer, clefyd isgemig y galon (60), syndrom myelodysplastig, ac osteoporosis ôlmenopawsol (61) . Mae rhan o'r rhesymeg dros honiad o'r fath yn ymwneud â'r anhawster wrth werthuso statws copr bodau dynol yn glinigol, felly mae'n annhebygol y bydd diffyg copr cymedrol i ddifrifol hyd yn oed yn cael ei ganfod mewn unigolion heb unrhyw ffactorau risg nodedig (62). Mae sefydlu cysylltiadau cadarn rhwng statws copr isel a risg uwch ar gyfer y clefydau cronig hyn, ac o bosibl eraill, yn aros am brofion epidemiolegol a chlinigol pellach. Ar ben hynny, disgrifiwyd syndrom niwrolegol sy'n gysylltiedig â diffyg copr yn ddiweddar mewn oedolion (63). Roedd y symptomau'n cynnwys demyelination system nerfol ganolog, polyneuropathi, myelopathi, a llid y nerf optig. Nid yw'r etioleg yn hysbys ac nid yw ffactorau risg wedi'u sefydlu (gweler Unigolion sydd mewn perygl o ddiffyg). Roedd adroddiadau achos yn awgrymu mai cam-amsugno copr sydd wrth wraidd yr anhwylder hwn, ond bod mwtaniadau yn y genyn yn amgodio’r prif allforiwr copr berfeddol,ATP7A, ni chanfuwyd mewn cleifion yr effeithiwyd arnynt (gweler Diffyg copr a etifeddwyd) (64). Roedd ychwanegiad copr llafar (2 mg / dydd) yn normaleiddio crynodiadau serwm copr a CP, ac yn sefydlogi unigolion a oedd yn dioddef o'r afiechyd ac yn gwella ansawdd eu bywyd yn sylweddol. Fodd bynnag, nid yw'r hyd a'r dos gorau posibl o weinyddu copr wedi'i werthuso'n arbrofol (63).

Diffyg copr wedi'i etifeddu

Mae copr ATPase cludo alffa, neu ATP7A, yn swyddogaeth ddeuol Cu¹⁺-cludo ATPase sy'n cael ei fynegi yn y rhan fwyaf o fathau o gelloedd, ac eithrio, yn arbennig, hepatocytes. Mae ATP7A yn cludo copr o'r cytosol i'rtraws-Golgi (TGN), lle mae cuproenzymes yn cael eu syntheseiddio o fewn y llwybr secretory, ac yn allforio copr o gelloedd. Treigladau ynATP7A, sy'n sail i glefyd Menkes (MD), yn rhwystro allforio copr yn feirniadol o enterocytes a chelloedd endothelaidd fasgwlaidd (65). Mae amhariad ar amsugno copr dietegol yn arwain at ddiffyg copr systemig mewn MD. Mae mynegiant/gweithgaredd cwproensymau gostyngol yn cael ei achosi gan gopr mewngellol isel, a chludiant copr diffygiol i'r TGN. Mae cronni copr mewn celloedd endothelaidd micro-fasgwlaidd yn y rhwystr gwaed-ymennydd yn lleihau cludiant copr i'r ymennydd, gan arwain at gopr ymennydd isel a llai o weithgaredd cuproenzyme mewn niwronau. Treigladau eraill ynATP7Awedi'u cysylltu ag anhwylder diffyg copr niwrolegol llai difrifol o'r enw syndrom corn occipital (OHS). Mae nodweddion clinigol MD yn cynnwys trawiadau anhydrin, anhwylderau meinwe gyswllt, hemorrhage subdural, ac annormaleddau gwallt (a elwir yn "wallt kinky"). Mae cleifion OHS yn arddangos hypotonia cyhyrol ac annormaleddau meinwe gyswllt, gan gynnwys ffurfio exostoses ar esgyrn occipital. Mae pigiadau isgroenol o gopr-histidine yn gwella swyddogaethau metabolaidd sy'n gysylltiedig â chopr mewn cleifion MD ac OHS. Fodd bynnag, mae mynediad copr i'r ymennydd yn gyfyngedig o hyd (adolygwyd yn 66). At hynny, mae dulliau therapi genynnau wedi'u dilysu'n ddiweddar mewn model llygoden cyn-glinigol o MD, gyda nodau hirdymor o ddefnyddio triniaethau o'r fath mewn bodau dynol â'r afiechyd (67, 68). Yn ddiweddar, disgrifiwyd anhwylder diffyg copr etifeddol arall mewn babanod gwrywaidd unfath, a oedd yn homosygaidd ar gyfer amrywiad missense newydd yn y genyn sy'n amgodio cludwr copr 1 (CTR1) (69). Achosodd yr aberration genetig hwn syndrom enciliol awtosomaidd nodedig o drawiadau babanod a niwroddirywiad, yn gyson â diffyg copr system nerfol ganolog dwys. Roedd patholeg afiechyd yn fwyaf tebygol o gael ei achosi gan gludiant copr berfeddol diffygiol a arweiniodd at ddiffyg copr systemig difrifol. Cefnogir y canlyniad hwn gan astudiaethau labordy arbrofol a ddangosodd fod abladiad coluddyn-benodol (dileu) o CTR1 yn amharu'n sylweddol ar amsugno copr dietegol mewn llygod (70).

Gormodedd Copr

Gorlwytho copr wedi'i etifeddu

Efallai y bydd gan gleifion â chlefyd Wilson (WD) risg uwch ar gyfer tocsiosis copr hyd yn oed wrth gymeriant copr yn yr ystod arferol. Mae WD yn anhwylder enciliol awtosomaidd sy'n cael ei nodweddu gan ddosbarthiad a storio copr diffygiol (71). Mae'r clefyd yn cael ei achosi gan dreigladau yn yATP7Bgenyn, sy'n amgodio ATPase sy'n cludo copr sy'n cael ei fynegi'n fawr yn yr afu a'r ymennydd. Mae ATP7B anweithredol yn tarfu ar fflwcs copr yn yr organau hyn. Mae adolygiad diweddar yn rhoi crynodeb braf o'r clefyd dynol dinistriol hwn (72). Mae nifer yr achosion WD yn ~1:30,000 unigolion yn fyd-eang (73), er bod cyfraddau mynychder llawer uwch wedi’u hadrodd. Awgrymwyd bod gwahaniaethau yn nhreiddiad amrywiadau genetig sy'n achosi clefydau yn esbonio'r anghysondeb ymddangosiadol rhwng astudiaethau epidemiolegol a genetig WD (74).

Mewn WD, mae copr rhydocs-actif yn cronni yn yr afu, yr ymennydd, a'r gornbilen oherwydd nam ar ysgarthiad copr wedi'i gyfryngu gan ATP7B, sy'n cynyddu straen ocsideiddiol sy'n arwain at niwed i feinwe ac organau yn y pen draw. Mae cleifion WD heb eu trin yn debygol o ddatblygu niwed i'r afu, canser, a methiant hepatig yn y pen draw, ac argyfwng hemolytig difrifol. Gall cynnwys copr uwch yr ymennydd arwain at niwed niwrolegol, a gall cronni copr yn y llygad mewn modrwyau Kayser-Fleisher fel y'u gelwir arwain at symudiadau llygaid annormal. Mae crynodiadau gwaed o ceruloplasmin yn nodweddiadol isel mewn cleifion WD, gan fod angen ATP7B hepatig ar gyfer ei biosynthesis, a gellir gwella colledion copr wrinol. Gall ymyrraeth gynnar atal datblygiad rhai o'r canlyniadau pathoffisiolegol mwyaf difrifol. Mae triniaethau ar gyfer WD yn cynnwys ychwanegiad sinc, sy'n gwanhau amsugno copr enteral, a / neu therapi chelation copr gyda phenicillamine neu trientine (75).

Anhwylderau genetig gorlwytho copr eraill

Mae patholegau ychwanegol sy'n gysylltiedig â llwytho copr yr afu yn cynnwys sirosis plentyndod Indiaidd (ICC) a thocsiosis copr idiopathig (TGCh). Yn ICC, gwelir llwytho copr yr afu nodedig a methiant cynyddol yr afu (76). Mewn cyferbyniad â chlefyd Wilson pan fo ceruloplasmin yn isel, yn ICC, mae ceruloplasmin yn normal neu'n uchel. Mae ICC yn fwyaf tebygol o gael ei achosi gan lyncu copr gormodol yn anfwriadol, o bosibl o ddefnyddio cynwysyddion storio bwyd/diod wedi’u leinio â chopr mewn unigolyn sy’n agored i niwed yn enetig. Mae'n ymddangos yn debygol bod y diffyg genetig anhysbys yn ICC yn ymwneud ag effeithlonrwydd ysgarthu copr gormodol yn y bustl, ond nid yw hyn wedi'i sefydlu'n bendant. Hefyd, mae gan tua thraean o gleifion ICC -1-ddiffyg antitrypsin, sy'n codi amheuaeth ynghylch rôl sylfaenol copr mewn canlyniadau clefydau (77). Mae TGCh yn anhwylder gorlwytho copr hepatig arall sy'n effeithio'n bennaf ar fabanod a phlant. Mae TGCh yn dangos etifeddiaeth enciliol awtosomaidd, ac mae aberration genetig anhysbys yn arwain at fetaboledd copr diffygiol gan arwain at fwy o dueddiad i ormodedd o gopr. Mae unigolion yr effeithir arnynt mewn mwy o berygl o gael tocsiosis hepatig cysylltiedig â chopr oherwydd defnydd anfwriadol o gopr dros ben. Fodd bynnag, mae ffynhonnell copr ychwanegol yn parhau i fod heb ei nodi mewn llawer o gleifion TGCh, gan awgrymu efallai pathogenesis clefyd mwy cymhleth (78).

Y Lwfans Deietegol a Argymhellir (RDA)

Defnyddiwyd amrywiaeth o bioddangosyddion i sefydlu'r RDA ar gyfer copr, gan gynnwys crynodiad copr plasma, gweithgaredd serwm ceruloplasmin, gweithgaredd superoxide dismutase mewn celloedd gwaed coch, a chrynodiad copr platennau (24). Fodd bynnag, mae ansicrwydd ynghylch a yw'r rhain yn fiofarcwyr cywir a sensitif o statws maethol copr (40). Hefyd, efallai na fydd amcangyfrifon o grynodiadau copr mewn gwahanol fwydydd a ffynonellau dŵr yn gywir ac yn ddibynadwy (40, 62). Mae'r RDA ar gyfer copr yn adlewyrchu canlyniadau astudiaethau disbyddu-ailgyflenwi ac mae'n seiliedig ar atal diffyg (Tabl 1). Ar gyfer babanod hyd at flwydd oed, sefydlwyd cymeriant digonol (AI) oherwydd diffyg tystiolaeth arbrofol i osod gofyniad.

Atal Clefydau

Clefyd cardiofasgwlaidd

Mae diffyg copr difrifol yn arwain at gardiomyopathi mewn rhai rhywogaethau anifeiliaid (79); fodd bynnag, mae'r patholeg hon yn wahanol i'r clefyd cardiofasgwlaidd atherosglerotig sy'n gyffredin mewn pobl (24). Mae canlyniadau astudiaethau clinigol sy'n gysylltiedig â chlefyd cardiofasgwlaidd (CVD) mewn bodau dynol yn anghyson, o bosibl gan fod statws copr y cyfranogwyr yn ansicr o ystyried y diffyg biofarcwyr dibynadwy o statws maeth copr. Mae copr ïonig yn pro-oxidant, a gall ocsideiddio lipoprotein dwysedd isel (LDL) yn y tiwb prawf. Gall CP hefyd ysgogi ocsidiad LDL yn y lleoliad labordy (80). O'r herwydd, mae rhai ymchwilwyr wedi cynnig y gallai gormod o gopr gynyddu'r risg o ddatblygu atherosglerosis trwy hyrwyddo ocsidiad LDL.yn vivo. Fodd bynnag, prin yw'r dystiolaeth arbrofol i gefnogi'r posibilrwydd hwn. Ar ben hynny, mae superoxide dismutase a ceruloplasmin wedi adnabod eiddo gwrthocsidiol, gan arwain rhai arbenigwyr i gynnig bod diffyg copr, yn hytrach na gormodedd copr, yn cynyddu'r risg ar gyfer cardiomyopathi (81, 82). Mae canlyniadau astudiaethau arsylwi ac ymyrryd sy'n ymwneud â statws maethol copr â risg cymharol CVD wedi'u crynhoi isod.

Astudiaethau arsylwi

Mae astudiaethau arsylwadol wedi cysylltu lefelau uwch o serwm copr â risg uwch ar gyfer datblygu CVD. Er enghraifft, archwiliodd astudiaeth garfan arfaethedig lefelau copr serwm mewn mwy na 4,500 o ddynion a menywod 30 oed a hŷn yn yr Unol Daleithiau (83). Yn ystod yr 16 mlynedd dilynol, bu farw 151 o gyfranogwyr o glefyd coronaidd y galon (CHD). Ar ôl addasu ar gyfer ffactorau risg eraill, roedd gan y rhai â lefelau copr serwm yn y ddau chwartel uchaf risg sylweddol uwch o farw o CHD. Roedd canlyniadau tebyg hefyd i astudiaethau rheoli achosion a gynhaliwyd yn Ewrop. Er enghraifft, nododd astudiaeth achos-carfan o 2,087 o oedolion yn yr Almaen gysylltiad rhwng crynodiadau uwch o gopr serwm a risg uwch o CVD, gan gynnwys cnawdnychiant myocardaidd a strôc (84). Nododd astudiaeth arall mewn 60 o gleifion â methiant cronig y galon neu glefyd isgemig y galon fod serwm copr yn rhagfynegydd canlyniadau tymor byr (85). Roedd copr serwm uwch hefyd yn gysylltiedig â risg uwch o fethiant y galon mewn astudiaeth garfan arfaethedig o 1,866 o ddynion canol oed a hŷn yn y Ffindir (86). Nododd astudiaeth garfan arfaethedig arall mewn 4,035 o ddynion canol oed yn Ffrainc fod lefelau copr serwm uchel yn arwyddocaol gysylltiedig â chynnydd o 50% mewn marwolaethau o bob achos; fodd bynnag, nid oedd copr serwm yn gysylltiedig yn sylweddol â marwolaethau CVD yn yr astudiaeth hon (87). Roedd serwm copr hefyd yn uchel mewn cleifion â chlefyd rhewmatig y galon (88). I grynhoi, gall yr astudiaethau hyn ddangos bod copr serwm uchel yn adlewyrchu cynnwys copr uchel yn y corff, sy'n cynyddu straen ocsideiddiol ac yn cyflymu difrod meinwe/organ a datblygiad afiechyd. Yn bwysig, fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o'r copr yn y serwm wedi'i gynnwys o fewn CP, hyd at 90% yn dibynnu ar y rhywogaeth, gyda'r gyfran lai o gopr serwm sy'n weddill yn rhwym i albwmin neu 2-macroglobwlin (89, 90). Mae serwm CP yn brotein adweithydd cyfnod acíwt, gyda lefelau'n cynyddu hyd at 50% o ganlyniad i drawma neu haint ac yn ystod cyflyrau llidiol cronig. Mae newidiadau mewn cylchredeg CP yn gysylltiedig â newidiadau cyfrannol mewn lefelau copr serwm, yn annibynnol ar statws copr y corff. Felly, gall copr serwm uchel mewn cleifion CHD adlewyrchu'r cynnydd mewn cynhyrchu CP oherwydd y llid sy'n nodweddiadol o atherosglerosis. Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn codi pryderon ynghylch cysylltu copr serwm uchel â mwy o gynnwys copr meinwe a datblygiad clefydau cronig mewn pobl (91).

Mewn cyferbyniad â'r canfyddiadau arsylwadol a drafodwyd uchod yn cysylltu lefelau copr serwm uchel â chlefyd y galon, canfu dwy astudiaeth awtopsi fod lefelau copr mewn cyhyr cardiaidd mewn gwirionedd yn is mewn cleifion a fu farw o CHD nag yn y rhai a fu farw o achosion eraill (92). Yn ogystal, mae cynnwys copr celloedd gwyn y gwaed wedi'i gydberthnasu'n gadarnhaol â graddau patency rhydwelïau coronaidd mewn cleifion CHD (93, 94). Ymhellach, roedd gan gleifion â hanes o gnawdnychiant myocardaidd (MI) grynodiadau is o dismutase uwchocsid allgellog, dibynnol ar gopr na'r rhai heb hanes o MI (95). Felly, oherwydd diffyg biomarcwyr penodol, dibynadwy o statws maethol copr, nid yw'n glir a yw copr yn gysylltiedig â chlefyd cardiofasgwlaidd. Mae hefyd yn bwysig nodi y gall newid metaboledd copr fod yn symptomatig o gyflwr cardiofasgwlaidd, yn hytrach na ffactor sy'n dylanwadu'n bennaf ar ei ddatblygiad.

Mae astudiaethau sy'n archwilio cymeriant diet o gopr yn brin. Mewn astudiaeth garfan arfaethedig yn Japan, a oedd yn cynnwys 58,646 o gyfranogwyr a ddilynwyd am ganolrif o 19 mlynedd, nid oedd cymeriant copr dietegol - wedi'i fesur gan holiadur amledd bwyd - yn gysylltiedig â marwolaethau CHD (96). Eto i gyd, roedd yr astudiaeth hon yn cysylltu cymeriant copr uwch â risg uwch o farwolaethau o strôc a chlefydau cardiofasgwlaidd eraill (96).

Yn nodedig, awgrymwyd y gellid cysylltu crynodiadau uwch o gopr plasma â lefelau uchel o homocysteine ​​​​yn cylchredeg mewn unigolion â chlefyd cardiofasgwlaidd (97-99). Gall mwy o homocystein yn y gwaed waddodi briwiau wal rhydwelïol a chynyddu'r risg o CVD (100); fodd bynnag, mae'r mater hwn yn agored i'w drafod ar hyn o bryd (101). Mewn modelau anifeiliaid, roedd rhyngweithiadau copr-homocystein yn gysylltiedig â swyddogaeth endothelaidd fasgwlaidd â nam (102, 103). Gostyngodd cyfyngiad copr mewn anifeiliaid arbrofol lefelau homocysteine ​​​​a llai o achosion o friwiau atherogenig (104, 105), ond nid yw'n hysbys a yw anghydbwysedd copr yn cyfrannu at effaith atherogenig posibl homocysteine ​​​​mewn pobl (106).

Astudiaethau ymyrraeth

Roedd astudiaethau bach mewn oedolion sydd wedi'u hamddifadu o gopr dietegol yn dogfennu newidiadau andwyol mewn colesterol gwaed, gan gynnwys cyfanswm uwch a chrynodiadau colesterol LDL a chrynodiadau colesterol HDL gostyngol (107), ond ni chadarnhawyd y canlyniadau hyn mewn astudiaethau eraill (108). Er enghraifft, mewn un astudiaeth ddiweddar, nid oedd ychwanegiad copr o 2 i 3 mg y dydd am 4 i 8 wythnos yn arwain at newidiadau clinigol arwyddocaol mewn lefelau colesterol gwaed (81, 109, 110). Yn ogystal, ni chafodd 8 mg y dydd o gopr am chwe mis unrhyw effaith ar lefelau colesterol gwaed (111). Fodd bynnag, mae dehongli'r canlyniadau hyn yn heriol oherwydd mae'n debyg nad oedd statws copr y cyfranogwyr wedi'i ddiffinio'n dda. Methodd ymchwil ychwanegol â chysylltu cymeriant copr cynyddol â straen ocsideiddiol uchel. Mewn treial clinigol aml-ganolfan, a reolir gan placebo, nid oedd ychwanegiad copr o 3 neu 6 mg y dydd am chwe wythnos yn arwain at fwy o dueddiad o LDL i ocsidiad gan gopr (112). Ar ben hynny, ni chynyddodd ychwanegiad â 3 neu 6 mg / dydd o gopr niwed ocsideiddiol i gelloedd gwaed coch (113). Gyda'i gilydd, nododd yr astudiaethau hyn nad yw cymeriant copr sawl gwaith uwchlaw'r RDA yn cynyddu straen ocsideiddiol, o leiaf fel y'i mesurir gan y profion hyn yn y poblogaethau hyn.

Crynodeb: Copr a chlefyd cardiofasgwlaidd

Er y gall copr rhad ac am ddim a CP hyrwyddo ocsidiad LDL yn y labordy, nid oes llawer o dystiolaeth bod copr dietegol uchel yn cynyddu straen ocsideiddiol yn y corff dynol. Mae lefelau uwch o gopr serwm wedi bod yn gysylltiedig â risg uwch o CVD, fel yr amlinellwyd uchod, ond nid yw arwyddocâd y canfyddiadau hyn yn glir oherwydd y cysylltiad cymhleth rhwng serwm copr, CP, a chyfryngwyr llidiol. Felly mae angen ymchwil pellach i egluro'r berthynas rhwng cymeriant copr, statws maethol copr, lefelau CP, a risg CVD.

Swyddogaeth system imiwnedd

Mae'n hysbys bod copr yn chwarae sawl rôl bwysig yn natblygiad a chynnal swyddogaeth y system imiwnedd, gan gynnwys imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol (adolygwyd yn 114). Mae neutropenia yn arwydd clinigol o ddiffyg copr mewn pobl. Mae effeithiau andwyol copr annigonol ar weithrediad y system imiwnedd yn ymddangos yn fwyaf amlwg mewn babanod. Er enghraifft, mae babanod â chlefyd Menkes, anhwylder genetig diffyg copr, yn dioddef o heintiau aml a difrifol (115, 116). Ar ben hynny, mewn astudiaeth o 11 o fabanod â diffyg maeth gyda thystiolaeth o ddiffyg copr, cynyddodd gallu celloedd gwaed gwyn i amlyncu pathogenau yn sylweddol ar ôl mis o ychwanegiad copr (117). Ar ben hynny, dangosodd 11 o ddynion ar ddeiet copr isel (0.66 mg/dydd o gopr am 24 diwrnod a 0.38 mg/dydd am 40 diwrnod arall) ymateb ymledol monocyte diffygiol mewnex vivoassay her imiwn (118). Mae astudiaethau mecanyddol hefyd yn cefnogi rôl i gopr yn yr ymateb imiwn cynhenid ​​​​i heintiau bacteriol a firaol (adolygwyd yn 119, 120). Mae diffyg copr difrifol felly yn cael effeithiau andwyol ar swyddogaeth y system imiwnedd; fodd bynnag, nid yw wedi'i sefydlu a yw annigonolrwydd copr ymylol yn amharu ar imiwnedd mewn pobl.

Osteoporosis

Gwelir gostyngiad cynyddol mewn dwysedd mwynau esgyrn (BMD) yn gyffredin ymhlith yr henoed, gan arwain yn aml at ddatblygiad osteopenia (cyn-osteoporosis) ac osteoporosis. Mae menywod yn cael eu heffeithio'n amlach gan osteoporosis na dynion, (ee, cymhareb mynychder yw 5:1 mewn gwyn nad yw'n Sbaenaidd) (121), yn bennaf oherwydd y gostyngiad ar ôl diwedd y mislif mewn cynhyrchu estrogen, sy'n hanfodol ar gyfer cynnal cryfder y cyhyrau, asgwrn, a meinwe gyswllt (122). Mae osteoporosis yn gysylltiedig â risg uwch o gwympo, torri asgwrn, a marwolaethau ymhlith unigolion dros 65 oed (123).

Mae osteoporosis wedi'i adrodd mewn babanod â diffyg copr difrifol (124, 125), ond mae sut mae disbyddiad copr yn effeithio ar iechyd esgyrn a meinwe gyswllt mewn oedolion yn llai sicr. Roedd un ymchwiliad diweddar yn dogfennu atsugniad esgyrn (dadansoddiad) mewn 11 o wrywod llawndwf iach yn bwyta copr ymylol am chwe wythnos (0.7 mg/dydd) (126). Hefyd, ni chafodd ychwanegiad o 3 i 6 mg y dydd o gopr am chwe wythnos unrhyw effaith ar farcwyr biocemegol o atsugniad esgyrn neu ffurfio esgyrn mewn dwy astudiaeth o ddynion a menywod sy'n oedolion iach (127, 128). Mae'n debygol y bydd effaith diffyg copr ar gyfanrwydd esgyrn, gan fod angen ensym copr-ddibynnol, lysyl oxidase (LOX), ar gyfer aeddfedu (croesgysylltu) colagen, elfen allweddol ym matrics organig asgwrn. Mewn unigolion sydd â chymeriant copr ymylol ac amsugno copr llai effeithlon, fel yr henoed, mae'n ymddangos yn gredadwy bod gweithgaredd LOX yn gostwng, gan gynyddu'r risg o bosibl ar gyfer effeithiau esgyrn a meinwe gyswllt.