Copr
Crynodeb
Mae copr yn gydffactor hanfodol ar gyfer ensymau ocsidas sy'n cataleiddio adweithiau lleihau ocsidiad mewn amrywiol lwybrau metabolaidd. Mae'r ensymau hyn sy'n ddibynnol ar gopr, neu gwproensymau, yn cymryd rhan mewn, er enghraifft, cynhyrchu ynni (ATP), metaboledd haearn, ffurfio meinwe gyswllt, a niwrodrosglwyddiad.(Mwy o wybodaeth)
Anaml y disgrifiwyd annigonolrwydd copr deietegol mewn pobl; fodd bynnag, gall dihysbyddiad copr ddigwydd oherwydd diffygion berfeddol, cymeriant sinc atodol uchel, neu mewn cyflyrau genetig fel clefyd Menkes. Mae nam difrifol ar amsugno copr berfeddol yn afiechyd Menkes, gan arwain at ddiffyg copr systemig. Mae symptomau copr corff isel yn cynnwys anemia, annormaleddau asgwrn a meinwe gyswllt, a chamweithrediad niwrolegol.(Mwy o wybodaeth)
Mae asesu statws copr mewn bodau dynol yn heriol, gan nad oes unrhyw fiofarcwyr diffiniol ar gyfer canfod diffyg copr cymedrol, neu isglinigol. Felly mae datblygu biofarcwyr mwy manwl gywir a sensitif o statws maethol copr yn faes hollbwysig ar gyfer ymchwil yn y dyfodol.(Mwy o wybodaeth)
Mae anghydbwysedd copr mewn bodau dynol yn cynyddu'r risg o ddadfwyneiddio esgyrn ac osteoporosis, clefyd yr afu brasterog, marwolaethau oherwydd clefyd yr afu, a chlefydau cardiofasgwlaidd a niwroddirywiol. Mewn rhai cyflyrau patholegol, efallai nad yw dadreoleiddio homeostasis copr yn ganlyniad sylfaenol ond yn hytrach gallai fod yn eilradd i ryw agwedd ar bathogenesis afiechyd.(Mwy o wybodaeth)
Mae'n anodd asesu cymeriant copr dietegol yn gywir gan nad yw cynnwys copr llawer o fwydydd wedi'i sefydlu'n gadarn. Fodd bynnag, mae cigoedd organ, pysgod cregyn, cnau, hadau, grawnfwydydd bran gwenith, a chynhyrchion grawn cyflawn yn cael eu cydnabod fel ffynonellau da o gopr dietegol.(Mwy o wybodaeth)
Mae gwenwyndra copr yn brin, ac mae'n cael ei gysylltu amlaf â chlefyd Wilson, gwall metabolaeth cynhenid prin sy'n achosi gorlwytho copr yn yr afu i ddechrau ac yna mewn meinweoedd eraill, yn enwedig yr ymennydd. Mae effeithiau gwenwynig gorlwytho copr yn afiechyd Wilson yn cynnwys amharu ar fetaboledd lipid, yn ogystal â niwed i mitocondria. Gwelir croniad copr gwenwynig hefyd mewn Sirosis Plentyndod Indiaidd a Sirosis Babanod Tyrolaidd Endemig (neu Tocsicosis Copr Idiopathig). Nid oes unrhyw ddiffygion genetig achosol wedi'u cysylltu â'r anhwylderau olaf hyn, er bod mwy o dueddiad i ormodedd o gopr wedi'i gynnig.(Mwy o wybodaeth)
Mae copr (Cu) yn elfen hybrin hanfodol ar gyfer bodau dynol a mamaliaid eraill. Mewn systemau biolegol, mae copr yn symud yn rhwydd rhwng y cuprous (Cu1+) a cupric (Cu2+) ffurflenni. Mae priodweddau rhydocs copr yn sail i'w rôl bwysig mewn adweithiau lleihau ocsidiad ac wrth chwilio am radicalau rhydd (1). Er y dywedir bod Hippocrates wedi rhagnodi cyfansoddion copr i drin afiechydon mor gynnar â 400 CC (2), mae gwyddonwyr yn dal i ddatgelu gwybodaeth newydd am swyddogaethau copr yn y corff dynol (3).
Swyddogaeth
Mae copr yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth nifer o ensymau hanfodol a elwir yn cuproenzymes, sy'n rhannau annatod o wahanol lwybrau metabolaidd (4, 5). Mae swyddogaethau ffisiolegol yr ensymau copr-ddibynnol hyn, a'r llwybrau biocemegol y maent yn gweithredu ynddynt (6, 7), wedi'u hamlinellu isod.
Cynhyrchu ynni
Yr ensym sytocrom sy'n ddibynnol ar goprcMae ocsidas (CCO) yn chwarae rhan hanfodol mewn cynhyrchu ynni cellog mewn mitocondria trwy gataleiddio'r gostyngiad mewn ocsigen moleciwlaidd (O2) i ddŵr (H2O), a thrwy hynny gynhyrchu graddiant trydanol sy'n ofynnol ar gyfer cynhyrchu ATP (8). Mae angen copr rhydocs-weithredol sydd wedi'i gynnwys yn y cymhlyg ensym CCO ar gyfer yr adweithiau trosglwyddo electronau sy'n hanfodol ar gyfer ei swyddogaeth.
Ffurfio meinwe gyswllt
Mae angen cuproenzyme arall, lysyl oxidase (LOX), ar gyfer croesgysylltu ffibrau colagen a elastin, sy'n hanfodol ar gyfer ffurfio meinwe gyswllt cryf a hyblyg. Mae swyddogaeth LOX yn hanfodol ar gyfer ffurfio esgyrn a chynnal meinwe gyswllt yn y galon a'r pibellau gwaed (2).
Metabolaeth haearn
Mae ocsidasau aml-gopr (MCOs) yn ferroxidasau sy'n ddibynnol ar gopr sy'n gweithredu mewn homeostasis haearn. Mae MCOs yn ocsideiddio haearn fferrus (Fe2+) i'r ferric (Fe3+) ffurf, sy'n galluogi rhwymo i transferrin (y prif gludwr haearn) yn y gwaed, gan ganiatáu cludo haearn i safleoedd defnydd (ee, y mêr esgyrn). Mae'r MCOs yn cynnwys: (1) ceruloplasmin (CP), sy'n cynnwys 60%-95% o gopr plasma; (2) ffurf CP (GPI-CP) wedi'i rhwymo â philen), wedi'i fynegi yn yr ymennydd a meinweoedd eraill; a (3) y ferroxidases bilen-rwymo hephaestin (HEPH) a zyklopen, sy'n gweithredu yn y coluddyn a brych, yn y drefn honno (9, 10). Cnawd CP (Cp-/-) mae llygod yn cronni gormod o haearn hepatig ond mae ganddynt statws copr arferol (11, 12). Yn yr un modd, mae bodau dynol ag aceruloplasminemia, nad oes ganddynt CP swyddogaethol, yn arddangos gorlwytho haearn yn yr afu, yr ymennydd a'r retina ond nad oes ganddynt unrhyw ddiffygion gweladwy mewn cartrefostasis copr (13). Ar ben hynny, mae diffyg copr yn amharu ar amsugno haearn a haearn dietegol o safleoedd storio (ee, afu), pan fydd gweithgaredd CP a HEPH yn cael ei leihau, gan gefnogi rôl yr MCOs mewn metaboledd haearn ymhellach (14).
System nerfol ganolog
Mae nifer o brosesau ffisiolegol yn yr ymennydd a'r system nerfol, gan gynnwys synthesis niwrodrosglwyddydd a ffurfio a chynnal myelin, yn dibynnu ar gatalysis a gyfryngir gan gwproensymau. Mae dopamin -hydroxylase, er enghraifft, yn cataleiddio trosi dopamin i'r niwrodrosglwyddydd norepinephrine (15). Hefyd, mae angen CCO ar gyfer biosynthesis ffosffolipidau, sy'n gydrannau strwythurol hanfodol o'r wain myelin (2).
Biosynthesis melanin
Mae angen y cuproenzyme tyrosinase (TYR) ar gyfer biosynthesis melanin mewn melanocytes, sy'n hanfodol ar gyfer pigmentiad arferol gwallt, croen a llygaid (2). Mae gweithgaredd TYR isel yn fwyaf tebygol yn esbonio'r achromotrichia a welir mewn labordy ac anifeiliaid amaethyddol â diffyg copr, a'r dibigmentu a nodir mewn cleifion â chlefyd Menkes â phrinder copr difrifol.
Gwrthocsidiad
Mae Superoxide dismutase (SOD) yn gweithredu fel gwrthocsidydd trwy gataleiddio trosi rhywogaethau ocsigen adweithiol, fel yr anion superoxide (O2-) a'r radical hydrocsyl (•OH), i hydrogen perocsid (H2O2), sy'n cael ei leihau wedyn i ddŵr gan systemau gwrthocsidiol eraill (16). Mae dwy ffurf ar SOD yn cynnwys copr: copr/sinc SOD (SOD1), a fynegir yn y rhan fwyaf o gelloedd, gan gynnwys celloedd coch y gwaed; a SOD allgellog (EcSOD), sy'n cael ei fynegi'n fawr yn yr ysgyfaint ac a geir ar lefelau is mewn plasma (2). Hefyd, fel yr amlinellwyd uchod, mae gan ceruloplasmin eiddo gwrthocsidiol sy'n ymwneud â metaboledd haearn. Gall gweithgaredd ferroxidase ceruloplasmin atal haearn fferrus (Fe2+) rhag cymryd rhan mewn adweithiau niweidiol sy'n cynhyrchu radicalau rhydd trwy gemeg Fenton (16).
Rheoleiddio mynegiant genynnau
Mae'n ymddangos bod llwybrau mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â chopr yn cael eu rheoleiddio'n bennaf ar lefel ôl-gyfieithu, mewn rhai achosion trwy fecanweithiau sy'n gysylltiedig â masnachu protein sy'n ymateb i lefelau copr mewngellol (17). Gall copr sytosolig hefyd ddylanwadu ar lefelau mynegiant mRNA o enynnau penodol, mewn modd dos-ddibynnol (18-20), gan awgrymu rheoliad trawsgrifiadol posibl. Er enghraifft, gall copr mewngellol newid cyflwr rhydocs celloedd a thrwy hynny achosi straen ocsideiddiol, a all actifadu llwybrau trawsgludo signal sy'n cynyddu mynegiant genynnau sy'n amgodio proteinau sy'n ymwneud â dadwenwyno rhywogaethau ocsigen adweithiol (21).
Rhyngweithiadau maetholion
Haearn
Mae statws maethol copr digonol yn angenrheidiol ar gyfer metaboledd haearn arferol a chynhyrchiad a swyddogaeth celloedd gwaed coch. Mae disbyddiad copr yn arwain at anemia tebyg i ddiffyg haearn, ac mae haearn yn cronni yn iau anifeiliaid sy'n brin o gopr. Gall datblygiad anemia yn ystod diffyg copr fod yn gysylltiedig â gweithgaredd CP isel, amhariad ar ryddhau haearn o storfeydd yn yr afu, a llai o gyflenwad haearn i'r mêr erythroid, gan arwain at erythropoiesis â chyfyngiad haearn (gweler Metabolaeth haearn) (2). Fodd bynnag, efallai nad dyma'r stori gyfan, fel yr awgrymwyd yn ddiweddar gan yr ymchwilydd copr hir-amser, Dr Joseph R. Prohaska (Prifysgol Minnesota, Duluth) (22). Mae disbyddiad copr hefyd yn lleihau gweithgaredd CP mewn pobl, gan arwain at orlwytho haearn hepatig ac felly'n cynyddu'r risg o ddifrod ocsideiddiol a sirosis yr afu (14). Adferodd ychwanegiad copr llafar lefelau CP serwm arferol a gweithgaredd ferroxidase plasma, a chywiro diffygion metaboledd haearn mewn pwnc â diffyg copr (23). Ar ben hynny, roedd babanod yn bwydo fformiwla â chynnwys haearn uchel yn amsugno llai o gopr na babanod yn bwydo fformiwleiddiad haearn isel, gan awgrymu y gallai cymeriant haearn uchel ymyrryd ag amsugno copr mewn babanod (24). Cadarnhawyd yr arsylwi hwn hefyd mewn llygod mawr a llygod, lle roedd haearn dietegol uchel yn achosi disbyddiad copr, gan gynyddu'r gofyniad maethol copr (25, 26).
Sinc
Gall cymeriant gormodol o sinc atodol, ar ddosau o 50 mg y dydd neu fwy am gyfnodau estynedig o amser, arwain at ddisbyddu copr. Gall y mecanwaith ymwneud â mwy o synthesis o metallothionein (MT), protein sy'n rhwymo sinc a chopr mewngellol. Mae gan MT gysylltiad cryfach â chopr na sinc, felly gall lefelau uchel o MT a achosir gan ormodedd o sinc ddal copr o fewn enterocytes gan gyfyngu ar ei fio-argaeledd. Cafodd y rhagdybiad hwn, fodd bynnag, ei gwestiynu gan astudiaethau a wnaed mewn llygod â diffyg MT, lle roedd sinc enteral uchel yn dal i leihau amsugno copr, gan awgrymu y gallai sinc uchel rwystro cludwr copr (27). I'r gwrthwyneb, ni ddarganfuwyd bod cymeriant copr uwch yn effeithio ar statws maeth sinc (2, 24). At hynny, roedd ychwanegiad sinc ar 10 mg y dydd am wyth wythnos yn adfer cymarebau copr/sinc plasma arferol mewn 65 o bynciau ar haemodialysis hirdymor a ddangosodd sinc serwm isel a chopr uchel i ddechrau. Fodd bynnag, mae angen asesu a all gwella statws sinc a chopr cleifion hemodialysis effeithio ar ganlyniadau clinigol (28).
Ffrwctos
Daw tystiolaeth o ryngweithio copr-ffrwctos yn bennaf o astudiaethau sy'n defnyddio anifeiliaid arbrofol. Gwaethygodd dietau ffrwctos uchel ddiffyg copr mewn llygod mawr gwrywaidd, ond nid mewn moch y mae eu system gastroberfeddol yn debycach i fodau dynol yn anatomegol ac yn swyddogaethol. Hefyd, nid oedd lefelau uchel iawn o ffrwctos dietegol (20% o gyfanswm y calorïau) yn arwain at ddisbyddu copr mewn pobl, sy'n awgrymu nad yw cymeriant ffrwctos yn arwain at ddisbyddiad copr ar lefelau sy'n berthnasol i ddiet arferol (2, 24). Fodd bynnag, gall defnydd uchel o ffrwctos ac argaeledd copr isel fod yn ffactorau risg ar gyfer diffyg copr swyddogaethol mewn cleifion â chlefyd yr afu brasterog di-alcohol (29).
Fitamin C
Er bod atchwanegiadau fitamin C wedi cynhyrchu diffyg copr mewn moch cwta (30), mae effaith ychwanegiad fitamin C ar statws maethol copr mewn pobl yn llai clir. Nododd dwy astudiaeth fach mewn dynion iach, oedolion ifanc y gallai dosau cymharol uchel o fitamin C atodol amharu ar weithgaredd ceruloplasmin oxidase. Mewn un astudiaeth, arweiniodd cymeriant fitamin C o 1,500 mg y dydd am ddau fis at ddirywiad sylweddol mewn gweithgaredd CP ocsidas (31). Yn yr astudiaeth arall, arweiniodd atchwanegiadau o 605 mg / dydd o fitamin C am dair wythnos at ostyngiad mewn gweithgaredd CP oxidase, er na ddirywiodd amsugno copr (32). Ni chanfu'r naill na'r llall o'r astudiaethau hyn fod ychwanegiad fitamin C yn effeithio'n andwyol ar statws maethol copr.
Diffyg
Yn glinigol amlwg, neu'n onest, mae diffyg copr dietegol yn gymharol anghyffredin. Gall lefelau serwm copr a CP ostwng i 30% o'r arferol mewn achosion o ddiffyg copr difrifol. Gwelir hypocupremia hefyd mewn anhwylderau genetig metaboledd copr, gan gynnwys clefyd Wilson (WD) ac aceruloplasminemia; fodd bynnag, nid yw'r naill anhwylder na'r llall wedi'i gysylltu â chymeriant copr dietegol isel. Un o'r arwyddion clinigol mwyaf cyffredin o ddiffyg copr yw anemia nad yw'n ymateb i therapi haearn ond sy'n cael ei gywiro gan ychwanegiad copr. Rhagdybiwyd y gallai'r anemia hwn ddeillio o symud haearn diffygiol oherwydd gostyngiad mewn gweithgaredd CP, ac eto nid yw unigolion ag aceruloplasminemia etifeddol bob amser yn datblygu anemia amlwg (33). Ar ben hynny, mewn moch â diffyg copr, amharir ar amsugno haearn berfeddol ond mae dosbarthiad haearn ymhlith meinweoedd/organau yn normal (34-36). Mae haearn serwm isel o amsugno llai yn achos annhebygol o'r anemia hwn gan na wnaeth darpariaeth haearn mewnwythiennol ei gywiro. Dewis arall yw bod anemia diffyg copr yn cael ei achosi'n bennaf gan ddiffyg cynhyrchu haemoglobin ac amlhau celloedd gwaed coch, a hyd oes byrrach erythrocyte. Felly mae'n debygol y bydd angen copr ar y prosesau ffisiolegol hyn. Gall diffyg copr hefyd arwain at niwtropenia, a all gynyddu tueddiad i haint. Dangosodd astudiaethau dihysbyddu copr y gallai copr isel effeithio ar linachau celloedd erythroid a myeloid, gan gefnogi rôl i gopr wrth reoleiddio amlhau celloedd gwaed ac aeddfedu (37, 38). Mae'n amlwg bod angen mwy o ymchwil i ddiffinio ymhellach y mecanweithiau sy'n sail i anemia a niwtropenia a achosir gan ddiffyg copr (4, 39). At hynny, mae osteoporosis ac annormaleddau eraill yn natblygiad esgyrn wedi'u disgrifio mewn babanod a phlant ifanc â diffyg copr, pwysau geni isel a phlant ifanc. Gall nodweddion llai cyffredin diffyg copr gynnwys diffyg twf, dibigmentu, a datblygiad patholegau niwrolegol (2, 8).
Biofarcwyr o statws copr
Ar hyn o bryd, nid oes biomarcwr sensitif a phenodol i ganfod annigonolrwydd copr mewn bodau dynol (5, 40-42). Mae crynodiadau copr gwaed (43) a ceruloplasmin yn cael eu lleihau mewn diffyg copr difrifol (3, 6). Fodd bynnag, mae beichiogrwydd, llid a haint (5) hefyd yn dylanwadu ar y ddau baramedr hyn, gan gyfyngu ar ddefnyddioldeb y profion hyn i amcangyfrif statws copr y corff. Yn ddiweddar, mae gwaith arbrofol wedi nodi biofarcwyr eraill sy'n gysylltiedig â chopr, gan gynnwys copr erythrocyte Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) a hebryngwr copr ar gyfer superoxide dismutase (44-46), ond mae angen dilysu arbrofol pellach, gan gynnwys profion clinigol mewn bodau dynol.
