Unigolion sydd mewn perygl o ddiffyg
Mae llaeth buchol yn gymharol isel mewn copr, ac mae achosion o ddiffyg copr wedi'u nodi mewn babanod sy'n cael eu bwydo â fformiwla llaeth buwch yn unig (47). Mae unigolion eraill sy'n wynebu risg uwch o ddiffyg copr yn cynnwys babanod cynamserol a babanod pwysau geni isel; unigolion â llosgiadau difrifol (48) neu ddolur rhydd hir, sy'n cyflymu colledion copr; babanod a phlant yn gwella o ddiffyg maeth; ac unigolion â syndromau malabsorption, gan gynnwys clefyd coeliag, clefyd Crohn, a syndrom coluddyn byr, o bosibl oherwydd llawdriniaeth i dynnu rhannau mawr o'r coluddyn (48-50). Hefyd, mae llawdriniaeth ddargyfeiriol gastrig ar gyfer gordewdra afiach yn cynyddu'n sylweddol y risg o ddisbyddu copr (51-53). Mae'n bosibl y bydd angen ychwanegiad copr (ac elfennau hybrin eraill) ar unigolion sy'n cael maethiad parenterol cyflawn mewnwythiennol sydd heb gopr neu'r rhai ar ddietau cyfyngedig penodol (2, 8). Ar ben hynny, mae diffyg copr mewn babanod â cholestasis wedi'i gysylltu â maethiad parenterol hirdymor heb gopr (54). Nododd adroddiadau achos y gallai cleifion ffibrosis systig hefyd fod mewn mwy o berygl o annigonolrwydd copr (55, 56). Ac yn olaf, mae cymeriant sinc gormodol wedi'i gysylltu â diffyg copr eilaidd mewn unigolion sy'n cymryd atchwanegiadau sinc neu'n defnyddio hufenau deintyddol wedi'u cyfoethogi â sinc (57-59).
Diffyg copr a gaffaelwyd
Mae diffyg copr yn annodweddiadol yn y boblogaeth gyffredinol; fodd bynnag, awgrymwyd yn ddiweddar y gallai diffyg copr fod yn fwy eang nag a gydnabyddir ar hyn o bryd, a bod cysylltiadau pathoffisiolegol (cudd) yn bodoli rhwng statws maethol copr isel a chlefyd Alzheimer, clefyd isgemig y galon (60), syndrom myelodysplastig, ac osteoporosis ôlmenopawsol (61) . Mae rhan o'r rhesymeg dros honiad o'r fath yn ymwneud â'r anhawster wrth werthuso statws copr bodau dynol yn glinigol, felly mae'n annhebygol y bydd diffyg copr cymedrol i ddifrifol hyd yn oed yn cael ei ganfod mewn unigolion heb unrhyw ffactorau risg nodedig (62). Mae sefydlu cysylltiadau cadarn rhwng statws copr isel a risg uwch ar gyfer y clefydau cronig hyn, ac o bosibl eraill, yn aros am brofion epidemiolegol a chlinigol pellach. Ar ben hynny, disgrifiwyd syndrom niwrolegol sy'n gysylltiedig â diffyg copr yn ddiweddar mewn oedolion (63). Roedd y symptomau'n cynnwys demyelination system nerfol ganolog, polyneuropathi, myelopathi, a llid y nerf optig. Nid yw'r etioleg yn hysbys ac nid yw ffactorau risg wedi'u sefydlu (gweler Unigolion sydd mewn perygl o ddiffyg). Roedd adroddiadau achos yn awgrymu mai cam-amsugno copr sydd wrth wraidd yr anhwylder hwn, ond bod mwtaniadau yn y genyn yn amgodio’r prif allforiwr copr berfeddol,ATP7A, ni chanfuwyd mewn cleifion yr effeithiwyd arnynt (gweler Diffyg copr a etifeddwyd) (64). Roedd ychwanegiad copr llafar (2 mg / dydd) yn normaleiddio crynodiadau serwm copr a CP, ac yn sefydlogi unigolion a oedd yn dioddef o'r afiechyd ac yn gwella ansawdd eu bywyd yn sylweddol. Fodd bynnag, nid yw'r hyd a'r dos gorau posibl o weinyddu copr wedi'i werthuso'n arbrofol (63).
Diffyg copr wedi'i etifeddu
Mae copr ATPase cludo alffa, neu ATP7A, yn swyddogaeth ddeuol Cu1+-cludo ATPase sy'n cael ei fynegi yn y rhan fwyaf o fathau o gelloedd, ac eithrio, yn arbennig, hepatocytes. Mae ATP7A yn cludo copr o'r cytosol i'rtraws-Golgi (TGN), lle mae cuproenzymes yn cael eu syntheseiddio o fewn y llwybr secretory, ac yn allforio copr o gelloedd. Treigladau ynATP7A, sy'n sail i glefyd Menkes (MD), yn rhwystro allforio copr yn feirniadol o enterocytes a chelloedd endothelaidd fasgwlaidd (65). Mae amhariad ar amsugno copr dietegol yn arwain at ddiffyg copr systemig mewn MD. Mae mynegiant/gweithgaredd cwproensymau gostyngol yn cael ei achosi gan gopr mewngellol isel, a chludiant copr diffygiol i'r TGN. Mae cronni copr mewn celloedd endothelaidd micro-fasgwlaidd yn y rhwystr gwaed-ymennydd yn lleihau cludiant copr i'r ymennydd, gan arwain at gopr ymennydd isel a llai o weithgaredd cuproenzyme mewn niwronau. Treigladau eraill ynATP7Awedi'u cysylltu ag anhwylder diffyg copr niwrolegol llai difrifol o'r enw syndrom corn occipital (OHS). Mae nodweddion clinigol MD yn cynnwys trawiadau anhydrin, anhwylderau meinwe gyswllt, hemorrhage subdural, ac annormaleddau gwallt (a elwir yn "wallt kinky"). Mae cleifion OHS yn arddangos hypotonia cyhyrol ac annormaleddau meinwe gyswllt, gan gynnwys ffurfio exostoses ar esgyrn occipital. Mae pigiadau isgroenol o gopr-histidine yn gwella swyddogaethau metabolaidd sy'n gysylltiedig â chopr mewn cleifion MD ac OHS. Fodd bynnag, mae mynediad copr i'r ymennydd yn gyfyngedig o hyd (adolygwyd yn 66). At hynny, mae dulliau therapi genynnau wedi'u dilysu'n ddiweddar mewn model llygoden cyn-glinigol o MD, gyda nodau hirdymor o ddefnyddio triniaethau o'r fath mewn bodau dynol â'r afiechyd (67, 68). Yn ddiweddar, disgrifiwyd anhwylder diffyg copr etifeddol arall mewn babanod gwrywaidd unfath, a oedd yn homosygaidd ar gyfer amrywiad missense newydd yn y genyn sy'n amgodio cludwr copr 1 (CTR1) (69). Achosodd yr aberration genetig hwn syndrom enciliol awtosomaidd nodedig o drawiadau babanod a niwroddirywiad, yn gyson â diffyg copr system nerfol ganolog dwys. Roedd patholeg afiechyd yn fwyaf tebygol o gael ei achosi gan gludiant copr berfeddol diffygiol a arweiniodd at ddiffyg copr systemig difrifol. Cefnogir y canlyniad hwn gan astudiaethau labordy arbrofol a ddangosodd fod abladiad coluddyn-benodol (dileu) o CTR1 yn amharu'n sylweddol ar amsugno copr dietegol mewn llygod (70).
Gormodedd Copr
Gorlwytho copr wedi'i etifeddu
Efallai y bydd gan gleifion â chlefyd Wilson (WD) risg uwch ar gyfer tocsiosis copr hyd yn oed wrth gymeriant copr yn yr ystod arferol. Mae WD yn anhwylder enciliol awtosomaidd sy'n cael ei nodweddu gan ddosbarthiad a storio copr diffygiol (71). Mae'r clefyd yn cael ei achosi gan dreigladau yn yATP7Bgenyn, sy'n amgodio ATPase sy'n cludo copr sy'n cael ei fynegi'n fawr yn yr afu a'r ymennydd. Mae ATP7B anweithredol yn tarfu ar fflwcs copr yn yr organau hyn. Mae adolygiad diweddar yn rhoi crynodeb braf o'r clefyd dynol dinistriol hwn (72). Mae nifer yr achosion WD yn ~1:30,000 unigolion yn fyd-eang (73), er bod cyfraddau mynychder llawer uwch wedi’u hadrodd. Awgrymwyd bod gwahaniaethau yn nhreiddiad amrywiadau genetig sy'n achosi clefydau yn esbonio'r anghysondeb ymddangosiadol rhwng astudiaethau epidemiolegol a genetig WD (74).
Mewn WD, mae copr rhydocs-actif yn cronni yn yr afu, yr ymennydd, a'r gornbilen oherwydd nam ar ysgarthiad copr wedi'i gyfryngu gan ATP7B, sy'n cynyddu straen ocsideiddiol sy'n arwain at niwed i feinwe ac organau yn y pen draw. Mae cleifion WD heb eu trin yn debygol o ddatblygu niwed i'r afu, canser, a methiant hepatig yn y pen draw, ac argyfwng hemolytig difrifol. Gall cynnwys copr uwch yr ymennydd arwain at niwed niwrolegol, a gall cronni copr yn y llygad mewn cylchoedd Kayser-Fleisher fel y'u gelwir arwain at symudiadau llygaid annormal. Mae crynodiadau gwaed o ceruloplasmin yn nodweddiadol isel mewn cleifion WD, gan fod angen ATP7B hepatig ar gyfer ei biosynthesis, a gellir gwella colledion copr wrinol. Gall ymyrraeth gynnar atal datblygiad rhai o'r canlyniadau pathoffisiolegol mwyaf difrifol. Mae triniaethau ar gyfer WD yn cynnwys ychwanegiad sinc, sy'n gwanhau amsugno copr enteral, a / neu therapi chelation copr gyda phenicillamine neu trientine (75).
Anhwylderau genetig gorlwytho copr eraill
Mae patholegau ychwanegol sy'n gysylltiedig â llwytho copr yr afu yn cynnwys sirosis plentyndod Indiaidd (ICC) a thocsiosis copr idiopathig (TGCh). Yn ICC, gwelir llwytho copr yr afu nodedig a methiant cynyddol yr afu (76). Mewn cyferbyniad â chlefyd Wilson pan fo ceruloplasmin yn isel, yn ICC, mae ceruloplasmin yn normal neu'n uchel. Mae ICC yn fwyaf tebygol o gael ei achosi gan lyncu copr gormodol yn anfwriadol, o bosibl o ddefnyddio cynwysyddion storio bwyd/diod wedi’u leinio â chopr mewn unigolyn sy’n agored i niwed yn enetig. Mae'n ymddangos yn debygol bod y diffyg genetig anhysbys yn ICC yn ymwneud ag effeithlonrwydd ysgarthu copr gormodol yn y bustl, ond nid yw hyn wedi'i sefydlu'n bendant. Hefyd, mae gan tua thraean o gleifion ICC -1-ddiffyg antitrypsin, sy'n codi amheuaeth ynghylch rôl sylfaenol copr mewn canlyniadau clefydau (77). Mae TGCh yn anhwylder gorlwytho copr hepatig arall sy'n effeithio'n bennaf ar fabanod a phlant. Mae TGCh yn dangos etifeddiaeth enciliol awtosomaidd, ac mae aberration genetig anhysbys yn arwain at fetaboledd copr diffygiol gan arwain at fwy o dueddiad i ormodedd o gopr. Mae unigolion yr effeithir arnynt mewn mwy o berygl o gael tocsiosis hepatig cysylltiedig â chopr oherwydd defnydd anfwriadol o gopr dros ben. Fodd bynnag, mae ffynhonnell copr ychwanegol yn parhau i fod heb ei nodi mewn llawer o gleifion TGCh, gan awgrymu efallai pathogenesis clefyd mwy cymhleth (78).
